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D-二聚體，到底有哪些臨床意義？

血栓性疾病是一種看似簡單明了卻又錯綜復雜的一類疾病，從患者個體到社會問題的關聯愈加凸顯：血栓性疾病的年輕化趨勢難以遏制；老齡化社會的困局；血栓形成幾乎涉及到臨床各個專業。

從臨床角度來看，如何確認患者處于血栓風險之中；如何進行血栓栓塞事件的有效預防；如何選擇抗凝預防干預的最佳時機；是目前急需解決的疑難問題。

流行病學調查及國內外大量臨床研究顯示，臨床大多數學科的疾病都有可能引發血栓性疾病。

隨著臨床醫學的發展和社會科技的進步，更加優異的血栓標志物被普遍采納和廣泛應用，其臨床價值的深度挖掘為目前所面臨的血栓性社會問題的解決提供了一條嶄新的途徑。

 

1.D-二聚體是什么?

 

血液中纖維蛋白單體(fibrinmonomer)經活化因子xIII交聯后,再經活化的纖溶酶水解產生特異的降解產物稱為“纖維蛋白降解產物”。D-二聚體是最簡單的纖維蛋白降解產物，其質量濃度的增加反映體內高凝狀態和繼發性纖溶亢進。

簡單來講，D-二聚體升高的來源有兩條：

1、已形成血栓的溶解；

2、纖溶系統激活或亢進；正常人血液中有2-3%的凝血和纖溶處于活化狀態，故有D-二聚體的產生。因此，D-二聚體質量濃度對血栓性疾病的診斷、療效評估和預后判斷具有重要的意義。

如果從血栓的兩大分類，動脈血栓及靜脈血栓的形成機制來看，動脈血栓除卻血管內皮損傷之外，還有血小板活化、炎性介質、趨化因子、凝血系統及血流動力學異常等；靜脈血栓在血管內皮損傷之外也會涉及到凝血系統活化、血液瘀滯及獲得（遺傳）性抗凝、纖溶缺陷等。

那么我們再行詳細劃分一下其靜脈血栓相關因素有哪些？

根據靜脈血栓形成機制，更多的是利用D-二聚體的排除和血栓風險評估價值；同樣對于動脈血栓，D-二聚體的價值則更多體現在鑒別診斷和病情監測上。換句話說，對于門急診病人可能更多的用于排除，而對于住院病人的偏重點更多在于動態監測了。

了解清楚動、靜脈血栓形成機制的本質，便于我們從不同臨床科室的角度出發，精細剖析患者疾病情況，有側重點的、有針對性的明確D-二聚體的應用價值。

2.臨床價值一點點OR你的理解太片面

不論是早期替代FDP用于DIC的診斷、監測的優越性，還是鑒于其高陰性預警性和高靈敏度的特點，在VTE排除、DIC早期診斷及溶栓治療監測中的價值，都將疾病尤其高危疾病的診斷鑒別時間大大提前和縮短。VTE復發的監測，抗凝藥物停藥的風險評估，內、外、婦、兒多種疾病血栓風險評估、病程動態監測及預后評估，惡性腫瘤的預警信號…將可預見及不可預見風險規避到最低。

 

在近年來的研究發現中，對于不明原因的D-二聚體顯著增高的患者，當排除血栓性疾病和肝臟疾病后，應高度懷疑惡性腫瘤的可能性。要提醒臨床的是“不明原因的”或“無癥狀”靜脈血栓的存在，往往是癌癥發生的預警性征兆。

國外研究顯示，腫瘤患者的死亡原因中，血栓僅次于腫瘤本身而位居第二位。1865年，Armand Trousseau報道，胃癌患者有自發凝血傾向，易形成靜脈血栓。后被大量臨床研究所證實，稱為“Trousseau”綜合征。

近年來，隨著癌癥患者存活時間的延長，患者血栓栓塞發病率卻較前明顯增高。據統計，約90%的惡性腫瘤患者存在血栓形成傾向，此外臨床表現具有較強隱匿性（無癥狀的高凝狀態/血栓栓塞）、高危性（DVT、致死性PE和DIC）。

《中華檢驗醫學雜志》同時也指出血漿D-二聚體是評價CHD風險的有效標志物；高D-二聚體比低者患CHD風險高70%；D-二聚體濃度對于MI具有獨立的診斷價值。心電圖結合病史，診斷靈敏度從73%提高到 92%。

從該研究中我們可以明確發現作為局部缺血性胸痛病人的急性心梗發作或死亡的風險因子，其CUTOFF值為0.58mg/L FEU時，D-二聚體陰性和陽性組的死亡率/心梗發生率有顯著的差異，這為臨床治療方案的制定及預后評估提供了非常大的指導意義。

目前針對腦梗的研究也表明，腔隙性腦梗塞患者：D-二聚體增高不常見；心源性腦栓塞患者：D-二聚體增高常見。

當然除此之外還有一點頗為頭疼的問題，由于靜脈血栓是孕產婦死亡率和發病率的高危因素，如何有效規避風險是婦產科室甚為棘手的事兒，估計沒有之一。

 

考慮到妊娠期隨孕周增加血漿D-二聚體有上升趨勢，我們需要新的參考指標來發現及診斷妊娠不同時期血栓栓塞的發生風險。在浙江大學醫學院附屬婦產科醫院的一則大數據研究中發現，在分娩期產婦血漿D-二聚體顯著升高，其后在產褥期快速下降。由于妊娠期病理和生理改變會影響相應的化驗結果，所以確立妊娠期及產褥期的D-二聚體正常參考范圍是困難的。

該研究的結果表明，妊娠期隨孕周增加血漿D-二聚體濃度隨之增加，在孕晚期濃度最高。孕早期血漿D-二聚體濃度參考范圍為0.66mg/l，孕中期為2.29mg/l，孕晚期為3.12mg/l。通過比較不同分娩方式的產后D-二聚體濃度，發現產后第二天、第三天剖宮產分娩與陰道分娩的產婦D-二聚體濃度均存在顯著差異（P<0.05和P<0.001），因此對不同分娩方式產后D-二聚體參考范圍應有各自的參考范圍。同時研究還發現產后42天血漿D-二聚體水平恢復至非孕狀態。

不論何種血栓性疾病所致的溶栓治療，D-二聚體變化特點完全符合臨床及時準確有效反映的要求。急性心梗、腦梗溶栓后1-6hD-二聚體達到峰值，24h降至溶栓治療前水平；DVT溶栓治療時，D-二聚體峰值常出現在24h或以后；慢性期DVT患者，溶栓前D-二聚體含量高于正常，而溶栓后D-二聚體含量不升高，或迅速下降至正常范圍，說明此時僅有少量新鮮血栓形成，大部分為機化的陳舊性血栓，溶栓常不能收到滿意效果；溶栓治療結束后，應定期觀察一段時間的D-二聚體的變化以防血栓復發。缺血性卒中、深靜脈血栓患者，在溶栓治療 2 d 后，有效情況下可增高2倍以上。

 

對于溶栓治療的時間窗，一般臨床建議為，腦栓塞：3h-6h；心肌梗塞：6h-12h；深靜脈血栓：7-10天-14天。

此外，如何正確評估溶栓或抗凝治療后血栓復發風險對于患者病情控制至關重要。

一名46歲的近端深靜脈血栓病人，第一次發生深靜脈血栓，經過6個月抗凝治療，D二聚體水平降低至正常（0.5mg/L FEU），第9個月D二聚體水平再次升高，至第20個月發生第二次深靜脈血栓，經過6個月抗凝治療，D二聚體水平下降至正常，第28個月，D二聚體水平升高，第32個月發生第3次深靜脈血栓，之后一直保持抗凝治療，D二聚體控制在正常水平，PT-INR控制在2-3。

該研究表明，對該類患者確定適宜復查時間是有必要的，血栓性疾病的高復發率意味著D-二聚體項目動態監測的價值顯得更為重要。

除卻上述所列舉的情況之外，尚有較多未提及的地方。從臨床角度出發，如何形成D-二聚體升高的臨床思維和一般處理原則或許更為重要一些。

隨原發病治療而下降，無需處理；持續維持在一定高度，視臨床綜合分析表現而定；進行性升高，需抗凝處理。

 

3.小解答：你可能存在的疑問

D-二聚體在腎功能正常的病人體內循環半衰期約為4-6小時?；颊唧w內穩定的（陳舊的）血栓凝塊（沒有活動期的纖維蛋白的形成和纖溶酶的激活），不會引起D-二聚體升高。臨床試驗證實：癥狀超過10天的病人易于形成纖溶失活的血栓癥，其D-二聚體不會增高。

 

對于不能解釋的D-二聚體升高：

1、建議連續監測：外科手術每天減少1/16，約16-20天回到基線；

2、連續監測T30、T90、T150，T210，T270天D-二聚體含量決定抗凝時間及血栓風險；

3、D-二聚體用來監測抗凝效果，定位年齡*10，為抗凝有效。

 

參考文獻：

1、Menown I B A, Mathew T P, Gracey H M, et al. Prediction of Recurrent Events by D-Dimer and Inflammatory Markers in Patients with Normal Cardiac Troponin I (PREDICT) study ☆[J]. American Heart Journal, 2003, 145(6):986-992.

 2、Min Wang, Shiming Lu , Shuai Li, et al. Reference intervals of D-dimer during the pregnancy and puerperium period on the STA-R evolution coagulation analyzer. Clin Chim Acta. (2013)

 3、《D-二聚體檢測及其臨床應用》山東大學第二醫院檢驗科  徐成偉

 4、《D-二聚體檢測的臨床實踐》天津醫科大學總醫院 檢驗中心  門劍龍

 5、《“D二聚體檢測"急診臨床應用專家共識》